Alors que la tempete s'abat sur un navire espagnol chargé d'esclaves, l'Amistad, les prisonniers parviennent à se défaire de leurs chaines et à se rendre maitre du navire, passant par les armes leurs bourreaux. Seuls sont gardés en vie Ruiz (Geno Silva) et Montes (John Ortiz), chargés par Cinque (Dijmon Hounsou), chef des esclaves, de les ramener vers leur Afrique natale. Profitant de leur ignorance, les deux sujets de l'infante Isabelle (Anna Paquin) mettent le cap sur l'Amérique. Quelques jours plus tard, le navire est arraisonné au large des cotes du Connecticut, et les Africains, inculpés de meurtre, sont jetés en prison. Prévenus de l'affaire, deux fervents abolitionnistes, Theodore Joadson (Morgan Freeman) et Lewis Tappan (Stellan Skarsg°ard) engagent le jeune avocat Roger Baldwin (Matthew McConaughey) pour assurer la défense des esclaves. Dès la première instance, celui-ci obtient gain de cause. Mais les pressions exercées par l'infante et les Etats du sud, pro-esclavagistes, incitent le président Van Buren (Nigel Hawthorne), candidat à sa propre réelection, à casser le jugement. Dépités, Joadson, Tappan et Baldwin se tournent vers l'ancien président des Etats-Unis, John Quincy Adams (Anthony Hopkins), pour plaider la cause des Africains devant la Cour Supreme...
